Статьи медицинского центра Олимп

Нобелевская премия присуждается ученым, которые выяснили, почему хромосомы не деградируют при копировании

Интересные факты
Нобелевская премия по физиологии и медицине 2009 года присуждена трем американским ученым Элизабет Блэкберн, Кэрол У. грейдер и Джеку У. Шостак, которые решили главную загадку биологии; они обнаружили, что хромосомы не деградируют при репликации, потому что все это связано с тем, как теломераза создает теломеры для защиты концов хромосом. Их открытия привели к новому пониманию того, как работают клетки, и открыли новые возможности для исследования и лечения многих заболеваний. Нобелевская ассамблея в Каролинском институте в Стокгольме, Швеция, объявила в понедельник, что три Нобелевских лауреата получили свою награду за открытие "как хромосомы защищены теломерами и ферментом теломеразой". Гены, составляющие наш геном, — это чертеж нашей биологии. Они состоят из двух переплетенных нитей ДНК, записанных алфавитом, состоящим всего из четырех базовых кодов, упакованных в хромосомы с теломер-ными "колпачками" на концах. Три Нобелевских лауреата обнаружили, что теломеры содержат уникальную последовательность ДНК-кода, которая предотвращает деградацию хромосом при их размножении. Это открыло путь к разработке новых методов лечения заболеваний.

Клетки стареют, когда теломеры становятся короче, и наоборот, они не стареют, когда активность теломеразы высока и защищает длину теломер. Это свойство проявляется при различных заболеваниях. Например, считается, что раковые клетки имеют вечную жизнь, потому что их длина теломер сохраняется, когда они размножаются, в то время как некоторые другие заболевания характеризуются дефектной теломеразой, приводящей к повреждению клеток. В 1930-х годах два других Нобелевских лауреата (Герман Мюллер, получивший Нобелевскую премию в 1946 году, и Барбара Макклинток, получившая ее в 1983 году) заметили, что теломеры, по-видимому, останавливают хромосомы от присоединения друг к другу, и постулировали, что они каким-то образом защищают хромосомы, но каким именно образом, оставалось загадкой. Затем в 1950-х годах появилась другая проблема: когда клетка вот-вот расколется, ферменты ДНК-полимеразы копируют точную кодовую последовательность молекулы ДНК основание за основанием. Это похоже на то, как кто-то кропотливо переписывает очень большую книгу, слово в слово на чистые листы. Но оказалось, что для одной из двух нитей ДНК, самый конец нити (последние несколько страниц "книги"), не может быть скопирован. Однако теперь оказывается, что это не всегда так. В этом году три лауреата, Блэкберн, грейдер и Шостак, решили обе эти проблемы. В своей работе "картирование последовательностей ДНК" в 1970-х годах Блэкберн изучала хромосомы одноклеточных реснитчатых простейших Tetrahymena и обнаружила, что определенная последовательность ДНК повторяется несколько раз в конце. "Написание" этой последовательности в алфавитном коде ДНК было CCCCAA, но ее функция была загадкой. Примерно в то же время Шостак заметил, что, когда он вводил в дрожжевые клетки тип "минихромосомы", состоящий из линейной молекулы ДНК, они деградировали довольно быстро. Шостак заинтересовалась открытием Блэкберна после того, как она представила свои результаты на конференции в 1980 году, и два ученых согласились провести совместный эксперимент, в котором Блэкберн выделил последовательность CCCCAA из тетрахимены, а Шостак связал ее с минихромосомами, прежде чем вставить их в дрожжевые клетки. Результаты, которые они опубликовали в 1982 году, были поразительными: последовательность CCCCAA, по-видимому, остановила деградацию минихромосом.

Это было большим открытием не только потому, что последовательность теломер, по-видимому, остановила деградацию минихромосом, но и потому, что теломеры и минихромосомы произошли от двух совершенно не связанных видов, показывая, что этот феномен был ранее неизвестным фундаментальным механизмом биологии.

Позже выяснилось, что большинство растений и животных, от амебы до человека, имеют теломерную ДНК. Примерно в то же время, когда Блэкберн и Шостак встретились, Блэкберн руководил аспирантом грейдером, который начал изучать, как была сделана ДНК теломера и какой фермент был задействован. На Рождество 1984 года грейдер обнаружил ферментативную активность в клеточном экстракте. Они с Блэкберном назвали этот фермент теломеразой. Они очистили его и обнаружили, что он состоит из белка плюс РНК. РНК содержала последовательность CCCCAA, которая действовала как "шаблон" для построения теломер, в то время как белок обеспечивал материал для ферментативной активности. После этого ученые приступили к исследованию роли теломер. Шостак и его команда обнаружили некоторые мутации дрожжевых клеток, теломеры которых постепенно становились все короче и короче по мере их репликации. Эти клетки плохо росли, а затем и вовсе перестали делиться. Блэкберн и ее команда создали мутантные формы теломеразной РНК и обнаружили аналогичные эффекты у

Tetrahymena. В обоих случаях, с мутантными дрожжевыми клетками и мутантной теломеразной РНК, клетки старели преждевременно, их" старение " ускорялось.

Ученые также показали, что с другой стороны, функциональные теломеры предотвращают хромосомные повреждения и задерживают старение клеток, а позже грейдер и ее команда показали, что теломераза может задерживать старение в клетках человека. Эти открытия привели к интенсивной активности в области старения и роли теломер в старении клеток, что, по мнению многих ученых, является ключом к старению организма в целом. Однако теперь мы знаем, что старение организма в целом является более сложным и зависит от нескольких факторов, только один из которых-роль теломер. Например, большинство нормальных клеток не делятся часто, поэтому целостность их хромосом не подвергается риску, и им не нужна высокая активность теломеразы. Одной из областей, которая привлекает много внимания в результате этих открытий, являются исследования рака. Раковые клетки обладают способностью продолжать деление, не подвергаясь хромосомному повреждению, потому что они сохраняют свои теломеры. Это загадка, потому что, строго говоря, их теломеры должны становиться все короче и короче с каждым делением клетки, пока однажды не останется достаточно, чтобы сохранить целостность хромосом, и таким образом они начнут стареть. Но раковые клетки, по-видимому, остаются вечно молодыми: как они избегают клеточного старения? Одно из объяснений, по-видимому, состоит в том, что раковые клетки часто имеют повышенную активность теломеразы, поэтому одно из предположений заключается в том, что рак можно лечить путем уничтожения их теломеразы. Эта идея уже вызвала ряд исследований, включая клинические испытания вакцин, нацеленных на клетки с высокой теломеразной активностью.

Другие области новых исследований, вызванные этими открытиями, обнаружили, что некоторые наследственные заболевания вызваны дефектами теломеразы, включая некоторые типы врожденной апластики, анемия, при которой стволовые клетки в костном мозге делятся недостаточно. Другие наследственные заболевания, поражающие кожу и легкие, по-видимому, также вызваны дефектами теломеразы.